卵巢癌症状基因检测策略

ESMO刊发的Ⅲ期诊疗PAOLA-1研究课题的信息不仅证实了PARP诱导剂（PARP inhibitor，PARPi）布鲁克梅拉联合贝伐珠类药物的方案可运用于胃胃癌症状预备队可维持外科手术，两个预先指定的亚三组归纳[分别基于BRCAm精神状态和分化成分拆局限性（homologous recombination deficiency，HRD）精神状态]的HIV结果将一个稍许险恶的专有名词 “HRD”带入大家的注目适用范围。为此，我们将通过阐明PARPi的制剂抑制作用物理性质，看BRCA特异性与HRD的联系。结合除此以外的诊疗信息归纳HRD具体监测的具体液容应用和诊疗经济效益。程玺 大学教授，复旦大学附属医院诊疗主任牙医 大学教授，上海抗病毒Association诊疗分可能会委员，天津市牙医Association诊疗学牙医分可能会委员 ，天津市医学可能会诊疗专业委员可能会中学生委员，天津市医学可能会因公医疗研究课题可能会中学生委员，国际诊疗Association（IGCS）可能会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿专家。1. 从BRCA1/2特异性说道到PARPi的抑制作用物理性质PARP是修补DNA螺旋形挫伤的关键酶，当PARP诱导剂选择性诱导PARP酶介导的DNA螺旋形挫伤修补除此以外时，尚未修补的DNA螺旋形挫伤在DNA遗传物质时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个除此以外进行时修补，1）分化成分拆（homologous recombination，HR）除此以外；2）非分化成前端修补除此以外。来得于后者，HR除此以外由于可用的是姐妹线粒体上对应的尚未挫伤碱基作为示例进行时精准遗传物质，从而是一个多种类型的修补除此以外，DSBs可以高效可靠地得到修补。位于17号线粒体的BRCA1特异性和13号线粒体的BRCA2特异性，它们编码的BRCA是HR除此以外中所的关键蛋白之一，BRCA蛋白机能的其可能会可能会引发HR除此以外没有但可能会运行，其中所BRCA1/2特异性则是引起BRCA蛋白机能其可能会从而引发HR除此以外机能受损的常见原因。BRCA1/2特异性的细胞可能会落成非分化成前端修补系统，这一除此以外是细胞随之而来紧急情况时运用于的应急新政策，可用非分化成DNA快速地将DSBs修补，从而阻止大幅度的伤及。这种极端的方式则，由于运用于非分化成DNA修补，引发大量的特异性修补严重错误，人员伤亡没有得到正确修补，严重错误不断地积攒，最后引发细胞分裂。PARPi可通过这种试探性致死抑制作用对BRCA特异性局限性的胃胃癌症状发挥高效的抗病毒抑制作用，我们将这样的抑制作用机制统称“试探性致死”。PARPi在BRCA1/2特异性症状中所的在多项研究课题中所被证实。其中所引起小得多轰动的是SOLO1研究课题，这是第一项评价PARPi（布鲁克梅拉）运用于装载BRCA1/2特异性的末期胃胃癌含硫低剂量后预备队可维持外科手术的随机、测试者、疗效对照的国际多中所心的大型Ⅲ期流行病学课题，其中所BRCA1/2特异性作为研究课题入三组的基准之一起到了正确筛选症状的抑制作用。共若按391例末期胃胃癌、十二指肠胃癌和原发性腹腔胃癌症状按照2∶1的%分别不能接受布鲁克梅拉和疗效的外科手术。不能接受外科手术3莱塞布鲁克梅拉三组中所仍有60%的症状尚未暴发疾病进展，疗效三组中所的%为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中所位随访41个年底时，布鲁克梅拉三组仍有超过一半的症状尚未开刀，具体归纳假设中所位无进展生存期（PFS）相比疗效三组延长36个年底。2.从BRCA特异性到HRD的跨越早在1990s就发现BRCA与遗传性肺胃癌和胃胃癌的的王室发病安全性具体，之前的10多年的研究课题更为是奠定了BRCA在细胞分化过程中所对于维护线粒体的形态和稳定性的最重要抑制作用。在此之后我们用HRD来描述具有BRCA1/2特异性特异性的症状表现出的没有通过正确的HR除此以外来修补DSBs的精神状态。然而随着研究课题的有系统我们发现HR除此以外中所其他特异性的特异性、表观生物学的暴发变化乃至一些迄今为止没有确认的物理性质值得注意可能会引发HRD，存有HRD的细胞将没有但可能会修补DNA的挫伤，最后表现为特异性三组形态和数量的不稳定。2019年在ESMO大可能会上公布的Ⅲ期诊疗PAOLA-1的研究课题结果敬示，预备队选用贝伐珠类药物进行时可维持外科手术加用布鲁克梅拉将敬着更佳末期胃胃癌症状（ITT一些人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚三组归纳敬示在的三组织BRCA特异性（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRDHIV（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚三组中所较之于贝伐珠类药物单药可维持外科手术，贝伐珠类药物联合布鲁克梅拉三组的一些人PFS受益更为明敬。此外，一些人信息的归纳敬示在806名受试者中所HRDHIV（PALOLA-1可用的是 Myriad子公司的特异性瘢痕监测试剂盒My Choice HRD test，HRD最大值少于42确信是HRDHIV）的症状有387例（分之二总一些人48%），其中所的三组织BRCA1/2为特异性（tBRCAm）的症状有235例（分之二总一些人29%），HRDHIV的非的三组织BRCA1/2特异性（non-tBRCAm）的症状有152例（分之二总一些人19%）。即通过监测HRD引发的特异性不稳定性可适当假设额外约20%的症状，从PARPi中所敬着受益的症状可从20%的BRCAm一些人到50%的HRD一些人。同期刊发的另一项Ⅲ期随机、测试者、疗效对照诊疗PRIMA的研究课题结果值得注意纳入了针对HRD亚三组的归纳。通过Myraid子公司的My Choice HRD test正确症状存有HRD的胃胃癌一些人中所，装载BRCA1/2特异性的症状不能接受尼拉梅拉的中所位PFS为22.1个年底，可用疗效的一些人中所位PFS为10.9个年底（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2尚未暴发特异性的HRD症状不能接受尼拉梅拉外科手术的PFS为19.6个年底，疗效三组为8.2个年底（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1一些人归纳结果基本一致，PRIMA研究课题最后入三组的733例症状若按373例（50.9%）症状存有HRD。3. 评核分化成分拆修补局限性的人类标记物BRCA1/2特异性的特异性以及症状对硫诱导剂的准确度可取得成功假设PARPi外科手术敏感的一些人。此外，还可归纳HR除此以外中所具体特异性的特异性付诸假设PARPi的借此。2019年ASCO上刊发的Ⅱ期诊疗TOPARP-B的研究课题信息提示HR除此以外中所除BRCA1/2以外，几个关键特异性如ATM、CDK12和PALB2值得注意可不同层面假设转移性去势对抗型胃癌（mCRPC）症状对PARPi的示范。2019年ESMO上公布的Ⅲ期诊疗PROfound研究课题信息敬示装载BRCA1/2或ATM特异性的mCRPC症状，PARPi布鲁克梅拉与特杂鲁胺或阿比特翼龙相比，主要研究课题终点放大镜无进展生存期敬着更佳（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型特异性特异性的归纳中所，敬示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等特异性都可能与布鲁克梅拉延长PFS的具体。有研究课题敬示，通过监测分化成分拆接收器除此以外中所各具体特异性的特异性，可监测出大约30%的胚系分化成分拆特异性特异性（HRRm）。上述讲到的通过监测上游特异性特异性或者推论症状对硫诱导剂的准确度来正确症状应该存有HRD以外，另一种被称为特异性瘢痕监测的方法可运用于评核HRD引发特异性不稳定的相当严重层面来假设症状对PARPi的。特异性瘢痕监测主要包括三种软件测试：微阵列比较特异性三组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核苷酸分化成性的基因三组归纳，以及基于特异性构造的基因三组归纳（mutational signatures）。迄今为止应运用于流行病学课题的两种特异性瘢痕监测试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）外为通过基于单核苷酸分化成性（single nucleotide polymorphism，SNP）的基因三组归纳。Myraid子公司的myChoice HRD和Foundation子公司的FoundationFocusCDxBRCALOH外是通过若按算特异性三组中所的线粒体异常来对特异性三组的不稳定层面进行时评核，差别在于各自的算法。Myraid子公司的myChoice HRD通过归纳线粒体的3种异常——端粒的等位特异性不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢弃（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），若按算LOH、TAI、LST三个指标在采样中所经常出现的数量，≥42分界定为HRDHIV。Foundation子公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过归纳线粒体杂合性丢弃分之二整个特异性三组的%，≥16% LOH 界定为HRDHIV。所需指出的是无论是Myraid还是Foundation，上述讲到各自的特异性瘢痕若按算结果外可能会结合BRCA1/2特异性的特异性精神状态，最后证明了针对HRD精神状态的评核。另外我们不必注目到即便可用特异性瘢痕监测来评核特异性三组的精神状态也并非很难完全假设症状对于PARPi的准确度。有关BRCA1/2的回复特异性或者二次特异性则强调了采样的时效性对于导师假设制剂的最重要意义。有研究课题报道所有暴发硫细菌性胃胃癌症状有接近一半的%是由于在不能接受硫诱导剂外科手术的过程中所经常出现了BRCA机能的恢复。因此对首次取样的的三组织进行时特异性瘢痕监测的结果没有代表当前症状体液的精神状态。4. 概括通过BRCA1/2特异性的特异性或正确症状对于硫诱导剂敏感来假设PARPi的依旧是迄今为止诊疗上最为行之适当的手段。我们也不必注重除此以外流行病学课题信息的建构，通过HRR特异性监测和特异性瘢痕监测来反应可能会HRD精神状态可适当假设胃胃癌症状可用PARPi的。迄今为止国内已确定经验证可适当假设PARPi的特异性瘢痕监测试剂盒，但是相应的产品正在紧锣密鼓地整合中所，有基于SNP进行时基因三组归纳来付诸对HRD的评核，也有尝试通过以特异性构造的基因三组归纳为轻而易举。不必指出无论可用何种软件测试来付诸HRD监测，最后某种层面可能会经历严格设若按的回顾性和/或前瞻性流行病学课题的验证。在等待信息的半途所，我们并非只能充当旁观者，探索诸如HRRm对于假设PARPi的抑制作用值得注意可能会有助于我们很难地忽略HRD与PARPi的关系。