基因编辑的未来遭质疑，因严重安全问题，FDA终止基于基因编辑的CAR-T临床试验！

自2012年诞生以来，由病原体/古菌的牵制管理系统改装而来的CRISPR基因序列校对关键技术就吸引了以外全球辨认出者的慢慢地，在CRISPR关键技术的帮助下，人们设法快速精准地外源序列、改变生命。摆脱淋巴瘤、攻克白血病...这些曾经遥不可及的属于自己从此越来越触手可及。

2020年10翌年，CRISPR基因序列校对拉开序幕光和时刻，这一关键技术诞生仅8年就赢取了诺贝尔奖的肯定。此后，CRISPR基因序列校对在针灸化疗上拿到一系列里程碑进展，尤其是2021年6翌年《新英格兰医学刊物》NEJM 刊载了全球首个毒素CRISPR基因序列校对口服的针灸试验结果【1】。诺奖詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的 Intellia Therapeutics 开发的化疗转甲状腺素细胞淀粉样变性（ATTR）的CRISPR基因序列校对口服，在6名病患的针灸试验里安以外有效地。这也让以外全球看到了CRISPR基因序列校对关键技术在化疗淋巴瘤的强大威力和前景。

随着CRISPR关键技术在淋巴瘤领域一路过关斩将，越来越多的辨认出者和医药日本公司开始探索CRISPR在白血病化疗领域的应用。

要到在2016年6翌年，浙江大学特罗斯季亚涅齐公立医院的卢教授开始透过CRISPR基因序列校对T线粒体化疗白血病的1期针灸试验，于2016年10翌年28日完成了全球首例基因序列校对线粒体消简化道注射。该研究课题也于2020年4翌年28日刊载于国际顶尖医学刊物 Nature Medicine 【2】。这项1期针灸试验证实了CRISPR基因序列校对非小线粒体肺癌病患的T线粒体的PD-1基因序列透过白血病化疗的安以外性和可行性。

我们都并不知道，CAR-T线粒体口服是白血病化疗利器，在多种血液类白血病里展现了让人印象深刻的强大敏感度。然而，这种提炼病患自身T线粒体并透过改装的线粒体口服由于精细的程序和持续性定制简化，加剧商品价格及其昂贵，数十万美元的天价极大地管制了CAR-T口服的应用。

为了彻底解决CAR-T口服的这些解决办法，许多辨认出者和医药日本公司开始开发基于CRISPR基因序列校对的现货型式CAR-T口服（off-the-shelf CAR-T），通过CRISPR基因序列校对关键技术改装T线粒体，有望借助于让线粒体化疗从一个免疫移植版的精细口服变成一个异体移植版的口服。

在这方面，Allogene Therapeutics 和诺奖 Jennifer Doudna 创立的 Caribou Biosciences 的发展极其迅速，这两家日本公司之前主板，且均已开展特别针灸试验。

然而，都只一名淋巴瘤病患在接受 Allogene 日本公司的经过基因序列校对的抑止CD19 CAR-T候选口服ALLO-501A化疗后，他的所有血线粒体系都减少了，检查和数据分析辨认出他的毒素显现出有来了具有细胞核异常的抑止CD19 CAR-T线粒体。

由于细胞核异常可能则会加剧白血病发生，再受限于这种严重的潜在危险性，FDA延期了Allogene 日本公司的所有CAR-T针灸试验。受此消息因素，Allogene 日本公司公司股票暴跌46%。

Allogene 日本公司公司股票暴跌46%

波及整个领域

到目前为止，这些线粒体为何则会显现出有来细胞核异常仍然不得而知，可能则会在基因序列校对操作过程里或在线粒体快速导入时显现出有来了细胞核异常。Allogene 日本公司的这项针灸试验是可用是TALEN校对关键技术对T线粒体透过基因序列校对，不管是TALEN还是CRISPR，就其对细胞核上DNA透过修改的关键技术都则会面临这些解决办法，这也给现货型式CAR-T口服整个领域带来了挫折。

不仅是 Allogene 日本公司公司股票暴跌，某种程度做现货型式CAR-T口服的 Cellectis 日本公司和 Caribou Biosciences 日本公司公司股票也随之大跌。这也潜在危险性也让人们对基因序列校对的预见产生了关切，几家主板的CRISPR基因序列校对日本公司公司股票也开始暴跌。

Cellectis 日本公司公司股票暴跌24%

Caribou Biosciences 日本公司公司股票暴跌15%

Intellia Therapeutics日本公司公司股票暴跌10%

Editas Medicine公司股票暴跌8%

CRISPR基因序列校对的潜在危险性

CRISPR基因序列校对是一个壮丽的工具，然而，这个工具便是完美，自诞生时起，CRISPR就特别是在着脱靶性的关切。实际上，随着基因序列校对关键技术的优简化，脱靶性已不是其面临的最大解决办法，而更多的危险性诱因逐渐开始暴露。

2021年4翌年12日，斯坦福大学医学院 Did Pellman 团队等在 Nature Genetics 刊物刊载期刊【3】。通过单线粒体以外基因序列组线粒体，辨认出CRISPR-Cas9基因序列校对则会破坏线粒体核结构，加剧微核和细胞核桥的显现出有来，最终加剧细胞核碎裂。这项研究课题暗示，我们对CRISPR-Cas9基因序列校对关键技术的安以外危险性及特别机制的认识仍有欠缺，在CRISPR基因序列校对关键技术的安以外性评估上还需谨慎。

在此之后，有多项研究课题辨认出了CRISPR基因序列校对可能则会普遍存在的多种潜在危险性。

2018年6翌年12日，Nature Medicine 刊物背靠背刊载两篇期刊【4、5】，反驳CRISPR-Cas9基因序列校对能够作用于p53引发的DNA重击，这意味着，正常的p53基因序列则会抑制CRISPR-Cas9基因序列校对，也就是成功被校对的线粒体的p53基因序列很可能则会是有缺陷的，线粒体癌变危险性提高，如果将通过CRISPR/Cas9基因序列校对的线粒体用于化疗，将则会有潜在致癌性危险性。

2018年8翌年8日，Nature 的一篇期刊反驳【6】，CRISPR/Cas9基因序列校对后的小鼠精子里显现出有来频繁的大量脱氧核糖核酸缺失（千脱氧核糖核酸量级）。

2019年1翌年28日，Nature Medicine 的一篇期刊则反驳【7】，消简化道事先普遍存在针对Cas9细胞的免疫应答，这虽然不是安以外解决办法，但则会因素CRISPR基因序列校对的。

这篇 Nature Genetics 的期刊反驳，CRISPR-Cas9基因序列校对操作过程里扩展的DNA双链断裂，可能则会加剧细胞核碎裂，这是一种极具破坏性的基因序列组重排形式，可能则会则会进一步加剧致癌融合细胞的显现出有来或特定线粒体失调。

但目前所有CRISPR基因序列校对领域针灸口服开发的日本公司都还没再考虑这个解决办法。

Did Pellman 反驳，目前研究课题的最多的化疗镰状线粒体病和爱琴海病症的CRISPR口服，是在肾脏通过CRISPR-Cas9基因序列校对CD34+造血干线粒体，然后再回输到病患毒素，他们估计回输的血线粒体里有上百万个线粒体普遍存在CRISPR-Cas9加剧的微核，具有细胞核碎裂的危险性。

目前，前以外全球CRISPR-Cas9化疗的人还多得多，随着CRISPR口服的普及，加剧严重不当事件的基因序列毒性解决办法很可能则会随之显现出有来。当然，这些研究课题非常为了减缓CRISPR的的发展，而是让人们并不知道和重视CRISPR基因序列校对普遍存在的更进一步潜在危险性。

结语

基因序列校对在针灸应用极其基础的建议就是准确度与安以外性。作为就其DNA层面的遗传操作，基因序列校对的阿司匹林对病人导致的伤及无疑是可怕的，因此基因序列校对关键技术进入针灸可用需要慎之又慎。

对于准确度来说，CRISPR基因序列校对关键技术自诞生以来，脱靶效应始终令人关切，脱靶性通常是由于对DNA的错误切开导致的，除了提高CRISPR管理系统特异性的精准性以外，开发DNA切开活性丧失的dCas9，以及不依赖DNA双链断裂的单脱氧核糖核酸用户界面也重要的正向。

对于安以外性来说，消简化道对病原体来源的Cas9细胞的免疫原性反反应，CRISPR-Cas9作用于p53引发的DNA重击，引发细胞核大片段缺失，以及引发p53失活突变的富集等等，都是CRISPR在消简化道上应用的巨大妨碍。

近几年，CRISPR基因序列校对针灸试验陆续开展，一些针灸试验也展现了良好的敏感度。这暗示，CRISPR基因序列校对在消简化道上的应用已没不可逾越的妨碍，我们需要做的就是彻底解决这些已辨认出的解决办法，为的发展出有安以外和有效地的人类基因序列校对针灸应用方案而希望。

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